A finales de mayo, la EMA (Agencia Europea del Medicamento) publicó una actualización de la directriz sobre investigaciones clínicas con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión. Se trata de una actualización de la anterior versión, que databa de octubre de 2002.
Hay que recordar que este tipo de documentos deben ser respetados por los titulares de autorización de medicamentos a la hora de presentar su fase de desarrollo clínico para el registro de un medicamento, justificando motivadamente las situaciones de no cumplimiento, si procede. Por tanto, se trata de un documento imprescindible para la investigación con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión mayor, tanto a largo plazo como para los brotes agudos.
Los autores de la directriz nos recuerdan que la depresión mayor es el trastorno psiquiátrico más común, siendo la cuarta causa de enfermedad de la población en términos generales (en Europa) y afectando a cerca de un 15% de la población. En este sentido, resulta llamativa la estimación de la prevalencia de depresión mayor en adolescentes, ya que afecta a un 3% de este grupo poblacional.
A pesar de disponer de un numeroso arsenal terapéutico para el tratamiento de la depresión, se mantiene una proporción muy relevante de pacientes que no consiguen una adecuada respuesta al mismo: hasta un tercio de ellos. De igual modo, se estima que un 20% de los pacientes no responden al tratamiento, a pesar de una adherencia correcta y de mantener el tratamiento durante un tiempo suficiente, con las dosis más potentes posibles. Por ese motivo, invitan a la industria farmacéutica a que dirija la innovación de los nuevos antidepresivos hacia la prevención de episodios recurrentes, más que hacia el éxito del tratamiento agudo de la depresión mayor.
En comparación con la anterior directriz, la nueva busca mejorar la seguridad y eficacia de los futuros antidepresivos. Se hacen recomendaciones específicas para alcanzar estos objetivos en poblaciones generalmente excluidas de los ensayos clínicos, sobre todo en niños, adolescentes y ancianos. Se destaca, además, la necesidad de encontrar fármacos específicamente diseñados para pacientes que no responden al tratamiento.
Estrategia para demostrar una mejor eficacia
En la nueva directriz se hace referencia a que el diseño de los ensayos clínicos para la depresión plantea numerosos dilemas:
- en una patología como la depresión mayor, las comparaciones entre el producto de referencia y el producto objeto de investigación son difíciles de interpretar.
- a ello hay que añadir la enorme variabilidad en la respuesta que presentan los pacientes que toman el placebo en los ensayos clínicos, dándose la paradoja de que, en muchos de ellos, el abandono por efectos adversos en el brazo que usa el placebo es mucho mayor que en la rama que está tomando el medicamento
- la magnitud del efecto terapéutico en este tipo de ensayos es difícil de cuantificar; por ese motivo, no se recomienda llevar a cabo estudios de no inferioridad dado que se pueden encontrar muchas dificultades para establecer ese margen de no inferioridad e inducir a numerosos sesgos.
A pesar de todo, se sigue considerando necesario el diseño de estudios aleatorizados, doble ciego y comparados con placebo, por lo que la recomendación que realiza la EMA es llevar a cabo estudios con tres brazos, que incluyan tanto un placebo como un comparador activo. Para valorar eficacia en la fase aguda, estiman suficiente una duración del estudio de seis semanas. También deberá demostrarse que la respuesta inicial al tratamiento se mantiene; para ello, al menos un estudio demostrará este aspecto siguiendo un diseño de retirada aleatorizada o bien mediante una extensión durante 6 meses.
El grupo de trabajo de la directriz ha querido dejar claro que los ensayos clínicos deben demostrar una inequívoca evidencia de la actividad del antidepresivo y de su eficacia en cada una de las dosis (hasta ahora, se demostraba eficacia en una única dosis y se extrapolaba a las demás).
Como novedad, para valorar la eficacia terapéutica, los resultados deberán ser presentados en términos clínicos, exponiendo las tasas de respondedores y de pacientes refractarios al tratamiento. Se evaluará midiendo el cambio en escalas validadas, con sensibilidad conocida e identificando claramente el cambio promovido en las mismas. Se recomiendan la Escala de Hamilton o la escala Montgomery Asberg; el protocolo del ensayo deberá indicar la escala utilizada.
Dado que es frecuente el uso de ansiolíticos e hipnóticos en estos pacientes al inicio del tratamiento con el antidepresivo, es necesario estratificar o llevar a cabo estudios post-hoc que permitan valorar su influencia en los resultados.
Estrategia para demostrar mayor seguridad
Con la nueva directriz, se hace un especial énfasis en la monitorización de los efectos secundarios de los nuevos antidepresivos a ensayar. De este modo, en función del mecanismo de acción, se debe estudiar la aparición de delirio, la prolongación del segmento QT y el síndrome serotoninérgico.
Se debe medir el riesgo potencial de comportamientos y pensamientos suicidas, sobre todo en adolescentes y en población joven. Para ello nos proponen el uso de escalas validadas como, por ejemplo, la InterSePT Scale for Suicidal Thinking, la Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS) u otros instrumentos validados.
Otros aspectos de obligada valoración son la neutropenia, la agranulocitosis, la anemia aplásica, los efectos sobre lípidos, la glucosa y el peso, el crecimiento, la maduración sexual, los efectos cardiovasculares, la alteración de la líbido y la función sexual.
Los ensayos deben permitir detectar si existe efecto rebote, síndrome de abstinencia y posibilidad de generar dependencia.
Estrategia en poblaciones especiales
Para la población anciana, cuando el mecanismo de acción del fármaco ensayado es conocido, los datos de seguridad y eficacia podrán analizarse desde toda la población incluida en los ensayos, extrapolando los resultados; para ello, los ancianos deben estar incluidos en proporción suficiente. Si el mecanismo de acción es nuevo, se deberán llevar a cabo estudio específicos en ancianos. Se debe definir expresamente la dosis de seguridad para este grupo de población.
En el caso de niños y adolescentes, la directriz no se conforma con la extrapolación de estudios hechos en adultos. Acorde con lo dispuesto en el Reglamento 1906/2006, será necesario llevar a cabo estudios específicos en niños y en adolescentes, usando escalas validadas para estos grupos poblacionales. Se debe caracterizar de manera específica la seguridad para esta población, prestando especial atención en los efectos derivados de la activación de receptores de GABA, dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, etc.
Objetivo: el paciente refractario al tratamiento base
En la nueva directriz se abren las puertas a la autorización de productos utilizados en monoterapia, en la indicación exclusiva para pacientes resistentes al tratamiento de la depresión mayor. Para ello, el nuevo medicamento deberá demostrar una inequívoca eficacia, con resultados clínicos incuestionables, en aquellos pacientes que no han demostrado mejoría alguna cuando se han utilizado al menos dos fármacos antidepresivos considerados de primera línea, prescritos durante la duración adecuada, con las dosis bien establecidas y con una adherencia al tratamiento confirmada.
Siempre es bueno que las normas de este tipo evolucionen hacia la búsqueda de medicamentos más seguros y con una eficacia demostrada de un forma más clara, pero esto no deja de ser un arma de dos filos. Dado que no tiene carácter retroactivo, tenemos una excusa servida para promover en el clínico la prescripción de los futuros antidepresivos, dada su modernidad y sus mayores garantías en lo que respecta a la eficacia y al perfil de seguridad, comparados con «esas moléculas anticuadas que persisten en el mercado»… Saber analizar las nuevas evidencias y transmitirlas de forma adecuada a los prescriptores será un reto para el farmacéutico de atención primaria.
Más detalles en la “Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression”.
Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez
Farmacia de atención primaria 