Uno de los grupos farmacológicos que más cambios ha experimentado últimamente es el de los anticoagulantes orales con la incorporación de principios activos con nuevos mecanismos de acción (dabigratrán, rivaroxabán, apixabán y próximamente edoxabán). Estos fármacos, siguiendo la estela de warfarina, han ido ampliando sus indicaciones de uso, lo que ha dado lugar a la publicación de un buen número de ensayos clínicos. En esta entrada nos ocuparemos de una de las indicaciones que están al caer, el tratamiento del episodio agudo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), con motivo de la publicación del ensayo clínico AMPLIFY con apixabán. Aunque esta es una patología cuyo tratamiento se inicia en hospital, el seguimiento de los pacientes se realiza en atención primaria. Actualmente, sólo rivaroxabán tiene recogida esta indicación en la ficha técnica, aunque no está financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud.
El término de ETV se refiere tanto a la trombosis venosa profunda (TVP) como al tromboembolismo pulmonar (TEP). La ETV conlleva una elevada mortalidad, de ahí que sea necesaria su prevención en situaciones de alto riesgo y que deba tratarse una vez que se ha producido un episodio. El objetivo del tratamiento de la ETV es, por un lado, prevenir la reactivación y extensión del trombo que está originando el episodio agudo, riesgo que es muy alto en los primeros momentos y disminuye progresivamente en los primeros 3 meses. Por otro, prevenir la recurrencia de la trombosis, es decir, de nuevos episodios de ETV no directamente relacionados con el episodio inicial.
En pacientes cuyo episodio agudo de ETV fue debido la presencia de un factor de riesgo mayor reversible (cirugía reciente, inmovilización, fractura, etc.) se recomienda el tratamiento con un antagonista de la vitamina K (AVK) durante 3 meses. Sin embargo, si el episodio de ETV fue idiopático, en pacientes con antecedentes de ETV o con cáncer, el riesgo de un nuevo episodio trombótico es más prolongado y lo suficientemente elevado como para que sea necesario el tratamiento anticoagulante a largo plazo. No obstante, para tomar ésta decisión se deben tener en cuenta los riesgos inherentes al tratamiento, en este caso la probabilidad de un episodio de sangrado grave. Es por ello que en pacientes con alto riesgo de sangrado no se recomienda prolongar el tratamiento más allá de 3 meses, debido a que las consecuencias de un episodio de sangrado son, en general, más preocupantes y graves que las consecuencias de un episodio de ETV.
Los programas de investigación de los nuevos anticoagulantes buscan mostrar que no son muy diferentes en eficacia a los antivitamina K ni en el tratamiento agudo, ni en el tratamiento a largo plazo en pacientes de alto riesgo de recurrencias y que presentan ventajas en cuanto a seguridad y comodidad para el paciente. El ensayo AMPLIFY -aleatorizado, multicéntrico, doble ciego- forma parte de esta serie de ensayos; su objetivo es evaluar si el tratamiento de la ETV con apixabán es no inferior a la terapia de referencia en pacientes con indicación de tratamiento anticoagulante a largo plazo.
Para ello, se reclutaron pacientes con ETV (TVP proximal sintomática o TEP con o sin TVP), con riesgo alto de recurrencia (episodio de ETV idiopático u originado por un factor de riesgo persistente en el tiempo) y riesgo bajo o moderado de sangrado. Además de los pacientes de alto riesgo de sangrado, también se excluyeron pacientes con cáncer u otra patología que requiriera anticoagulación a largo plazo. Se aleatorizaron 5.400 pacientes (edad media de 57 años) que recibieron enoxaparina al menos 5 días más warfarina durante 6 meses a una dosis ajustada para mantener un INR de 2-3 o apixabán 10 mg/12 h durante 7 días seguido de apixaban 5 mg/12 h durante 6 meses.
El estudio contaba con una variable principal de eficacia y otra de seguridad. La variable de eficacia incluía la incidencia de recurrencia de ETV (TEP o todo tipo de TVP) o muerte relacionada con ETV. Para esta variable se define un margen de no inferioridad de 1,8 para el RR y de 3,5% para el RAR. La variable de seguridad recogía la incidencia de sangrados mayores.
El INR de los pacientes del grupo de la warfarina estuvo en rango terapéutico durante el 61% del tiempo. En cuanto a los resultados de eficacia, el 2,3% de los pacientes en tratamiento con apixabán y el 2,7% de los que recibieron warfarina tuvieron alguno de los eventos que componen la variable principal (RR 0,84 (0,6-1,18) y RAR: -0,4 (-1,3 a 0,4)). Los límites superiores de los intervalos de confianza son menores al margen de no inferioridad prefijado tanto para el RR como para RAR, de modo que se puede concluir que, en términos de eficacia, el tratamiento con apixabán mostró ser no inferior al de la terapia de referencia. Los episodios de sangrado mayor fueron menores en el grupo de pacientes tratados con apixabán (0,6% vs 1,8%; RR 0,31 (0,17- 0,55); RAR -1,1 (-1,7 a -0,6), NNH 79 (54 a 147)).
Los ensayos clínicos realizados con rivaroxabán y dabigatrán, tanto en el tratamiento agudo de la ETV como en el tratamiento prolongado, muestran que estos no aportan ventajas en eficacia ni son más seguros que warfarina. Lo cual ha quedado reflejado en las más recientes guías de práctica clínica (CHEST 2012, NICE 2012) que siguen recomendando a los AVK tanto en el tratamiento de inicio como en los pacientes que necesitan prolongar el tratamiento. A diferencia de los anteriores, apixabán ha mostrado en los pacientes de las características del ensayo clínico tener un menor riesgo de sangrado grave que warfarina, aunque no está exento de riesgo. Veremos cómo responden las guías a este hallazgo, si lo consideran un hecho diferencial o si se consideran a todos los nuevos anticoagulantes orales iguales. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la principal barrera para prolongar el tratamiento anticoagulante en la ETV sigue siendo el riesgo de que se produzcan episodios de sangrado graves, por lo que la recomendación de no continuar la anticoagulación más allá de tres meses en pacientes de alto riesgo hemorrágico sigue vigente sea cual sea el anticoagulante empleado.
Entrada elaborada por Marta Alcaráz Borrajo
Farmacia de atención primaria 